Pur partendo da una base comune, la trama della prima serie dell'anime (2003), col proseguire della serie si allontana molto da quella del manga. La seconda serie animata (2009), seppur pensata per seguire più fedelmente il manga, presenta comunque qualche differenza rispetto alla versione cartacea.

Fullmetal Alchemist è un manga fantasy ambientato agli inizi del 20° secolo in un paese chiamato Amestris. In questo mondo immaginario l'alchimia è la scienza che permette di trasmutare una materia in una differente (secondo la legge dello scambio equivalente) attraverso l'uso di un cerchio alchemico. I migliori alchimisti hanno la possibilità di partecipare ad un esame per poi entrare nell'esercito, sotto il titolo di alchimisti di Stato.

Edward e Alphonse Elric erano dei bambini che vivevano in un villaggio di campagna chiamato Resembool. Il padre dei ragazzi Hohenheim (Hohenheim della Luce nell'anime e Van Hohenheim nel manga), un alchimista straordinario, se ne era andato di casa quando Edward era ancora molto piccolo e Alphonse era praticamente un neonato. Anni dopo, la madre dei ragazzi, Trisha Elric, morì a causa di una grave malattia. Dopo la sua morte, Edward e Alphonse vissero insieme a Winry e sua nonna fino a quando non trovarono un'insegnante di alchimia. Dopo aver completato l'allenamento impostogli da quest'ultima, tornarono a casa con l'intenzione di riportare in vita la defunta madre attraverso il cerchio alchemico che avevano trovato fra gli appunti del padre. Il loro tentativo fallisce e al posto del redivivo corpo della madre compare un mucchio informe di carne e ossa, creato a costo della gamba sinistra di Edward e l'intero corpo di Alphonse. Nel disperato tentativo di salvare suo fratello, Edward sacrificò il suo braccio destro per legare l'anima di Al ad un'armatura. Il braccio e la gamba di Edward furono sostituiti da due arti meccanici chiamati Automail. Nella versione originale giapponese, il termine "Fullmetal" è usato per descrivere una persona tenace e ostinata. Nel sesto volume del manga, come nell'ottavo episodio dell'anime del 2003, viene rivelato che quando un alchimista diviene un Alchimista di Stato gli viene conferito un titolo; a Edward è stato assegnato il titolo di "Fullmetal", facendolo così diventare "Fullmetal Alchemist".

Un Alchimista di Stato chiamato Roy Mustang arrivò dopo la trasmutazione umana fallita di Ed e Al. Avendo intuito la bravura di Edward, Mustang suggerì che il modo migliore per i due ragazzi di raggiungere il loro scopo era di diventare Alchimisti di Stato e lavorare per lui. Spronato dalla proposta dell'uomo, Edward si propose di diventare un Alchimista di Stato, così da poter sfruttare le risorse disponibili agli Alchimisti di Stato e trovare un modo di recuperare quello che lui e Alphonse avevano perso. Alla fine i due fratelli vengono a conoscenza della Pietra Filosofale, e incominciano a cercarla sicuri che quella avrebbe potuto fargli recuperare i loro corpi. Continuando le loro ricerche vengono a sapere segreti sulla Pietra Filosofale che non avrebbero mai voluto scoprire, disperati cercano inutilmente di trovare altri metodi per creare la pietra.